Nel 1263, il Capitolo Provinciale dell’Ordine dei Predicatori stabilì l’apertura di un convento nella città di Rieti, dove il fondatore Domenico di Guzman era stato canonizzato da papa Gregorio IX il 3 luglio 1234. Il beato Martino da Perugia dette inizio alla fondazione presso la chiesa dei SS. Apostoli Simone e Giuda, che apparteneva per metà ai Domenicani di San Sisto. La costruzione della basilica procedette rapidamente, tanto che alla fine del XIII secolo poté ospitare il Capitolo Generale dell’Ordine. Le pareti dell’aula basilicale conservano ampia traccia dell’originaria decorazione pittorica. Tratti importanti degli affreschi dei secc. XIV e XV furono strappati e riportati su tela negli anni Venti del XX secolo quando la chiesa, già utilizzata come stalla per i muli e i cavalli del Regio Esercito, fu adibita a laboratorio di falegnameria.

I più pregevoli di tali affreschi, come la Strage degli Innocenti di maestro Liberato di Benedetto di Cola di Rainaldo, furono depositati presso il Museo Civico insieme con il polittico di Luca di Tommé e la Vesperbild di scuola tedesca.
Nel corso dei secoli successivi, la basilica fu fatta oggetto di significativi interventi di adeguamento liturgico.

Danneggiata dal terremoto del 1979 che ne demolì il tetto, dal 1994 la basilica di San Domenico è stata oggetto di un imponente intervento di consolidamento e restauro che ne rese possibile la riapertura l’8 dicembre 1999, in occasione del Grande Giubileo del 2000.

All’interno il Pontificio organo Dom Bedos-Roubo, realizzato su progetto settecentesco del Maestro organaro B. Formentelli e intitolato a papa Benedetto XVI.